作者：医院第六医学中心戚晓昆
卒中后损伤机制复杂，炎性反应不容忽视
卒中是一种严重危害人类健康的常见病，也是致残的主要原因之一。卒中是国民人群的第一位病因及死因，给众多患者及其家庭带来不幸，也给家庭及国家形成巨大的经济损失。目前，对于脑缺血损伤的主要病理生理机制研究除了在细胞能量耗竭和酸中*、氧自由基损伤、神经细胞内钙超载及兴奋性氨基酸*性等方面外，还转向了炎性细胞因子，尤其是缺血组织的炎症细胞反应及作用机制等方面。
实际上，炎性反应在急性期早期就已存在，并伴随损伤病程持续进行，其程度同卒中的严重程度及其预后相关。通常在脑损伤发生之后，存在于中枢神经系统的小胶质细胞最先被激活，激活的小胶质细胞通过释放趋化因子等招募外周的中性粒细胞、淋巴细胞向受损脑区迁移，并释放促炎细胞因子、活性氧类（ROS）和基质金属蛋白酶加重脑实质损伤和血脑屏障（BBB）破坏。与此同时，内皮细胞也被炎症介质刺激而致细胞黏附分子的表达上调，内皮细胞损伤和BBB的破坏也会导致继发性脑损伤。总的来说，缺血性卒中急性期的神经炎症最终可能导致BBB破坏、神经元损伤及血管衰老等一系列脑损伤。因此，理解卒中后炎症出现的机理并加以调控，将是一种极具潜力的卒中治疗策略。
医院第六医学中心戚晓昆
缺血性卒中炎症反应的
途径与靶向干预
缺血性卒中后炎症反应的启动主要是通过以下三条途径：①受损的神经元释放大量DAMPs、ROS直接引起BBB破坏，导致外周免疫细胞浸润及多种炎症介质的释放，引起炎症级联反应；②急性缺血性卒中后的缺血灶可释放出大量炎性细胞因子，包含肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6等，这些炎性因子可造成神经损伤，同时可上调选择素和ICAM-1水平以提升脑血管内皮通透性，炎性因子还可募集外周的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等，造成白细胞浸润，进一步促进炎症发生，最终造成神经损伤和促炎恶性循环；③DAMPs介导小胶质细胞和星形胶质细胞激活，脑缺血缺氧后，小胶质细胞由抑炎型（M2型）向促炎型（M1型）转化，进一步导致BBB损坏，加重神经炎症反应，导致炎症反应持续时间更长。
值得一提的是，炎症反应在卒中后会迅速启动，并在数小时、数日、数周内发展，这为卒中后炎症过程提供靶向治疗与干预提供了相应的时机，越早干预越能减少损伤。
抗炎治疗在缺血性卒中治疗中的探索方兴未艾
随着对卒中后神经炎症认识的深入，研究者们开展大量的临床前和临床研究，但真正在临床上取得显著疗效的药物注册尚少。在临床前研究中，采用那他珠单抗治疗可减少卒中后的梗死体积，抑制外周炎症细胞的浸润。然而，在探究那他珠单抗对急性缺血性卒中临床疗效的ACTIONⅠ与ACTIONⅡ的这两项临床试验中，那他珠单抗均未显示出显著的疗效。目前已有研究表明，芬戈莫德联合阿替普酶可使体循环淋巴细胞减少，改善神经功能缺损，但仍需大样本量的临床研究进一步验证。在局部脑缺血动物模型中，右莰醇也显示出显著的抗炎作用。另外也有研究表明自由基也会加剧神经炎症反应，而依达拉奉具有清除氧自由基的作用，可清除卒中后缺血缺氧后会释放的大量氧自由基，避免神经功能的进一步损伤。两种活性成分以4∶1的比例配伍组成的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，其Ⅲ期临床研究结果以开篇论著形式发表在Stroke杂志上，研究结果显示，依达拉奉右莰醇组较依达拉奉组卒中后的治愈率有显著提高，依达拉奉右莰醇组较依达拉奉组减轻了卒中的严重程度。主要疗效终点结果在各亚组之间基本一致，显示了依达拉奉和右莰醇的协同作用，其阳性结果为全球神经保护药物研发带来了希望。
缺血性卒中后免疫炎症反应控制有望成为新的治疗靶点，卒中后的神经炎症反应在原发性脑损伤后即刻启动，也是造成继发性脑损伤的重要因素之一。通过开发靶向炎症机制的药物治疗缺血性卒中已在临床前试验中取得了可观的进展。相信会有更多有效药物能够应用于缺血性卒中后的抗炎治疗，改善患者预后。
原标题：《CSATISC丨缺血性卒中神经组织炎症损伤机制与治疗探索》