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神经保护治疗研究进展缓慢，对缺血性卒中的疗效存在争议，神经保护剂到底该不该用？
百“辩”大咖秀——神经保护剂主题讨论会
脑卒中是我国成人致死和致残的首位病因，及时开展溶栓治疗是脑卒中的首选方案[1,2]。然而，由于多种因素，我国脑卒中患者溶栓治疗现状不佳，能接受溶栓治疗的患者比例极少[3]。
神经保护剂在我国脑卒中患者中有广泛应用，有专家指出神经保护剂的机制明确，注意合理规范化应用是关键，但也有专家认为，虽然神经保护剂在作用机制上较为明确，可以挽救缺血半暗带脑细胞，但多数神经保护剂证据有限，其疗效没有被临床试验证实。这些年来，医学领域针对神经保护剂治疗缺血性卒中的争议不断。
因此，在“医学界”主办的百“辩”大咖秀——神经保护剂主题讨论会中，中国医院何志义教授担任会议主席，医院谭泽锋教医院朱正禹教授分别担任讨论会的正反两方，围绕“神经保护剂在卒中治疗中的必要性”展开详细讨论。
何志义教授首先进行开场致辞，他表示我国脑卒中发病率居全球首位，每年新发脑卒中患者约达万人，且正以每年8.7%的速度上升，给个人与社会带来了沉重的负担。最新数据显示其中约82%患者是缺血性脑卒中，对于急性缺血性卒中，最基本的治疗策略是血管再通治疗与神经保护治疗。相对于血管再通治疗，神经保护剂的研究进展较慢，其疗效尚存在一定争议。
朱正禹教授：
神经保护剂的机制是合理的，
但多数神经保护剂证据有限
朱正禹教授持反方观点，认为急性缺血性卒中的治疗包括以下4个方面：一般处理、特异性治疗、并发症的预防和处理、早期康复。特异性治疗包括改善脑部血液循环、他汀类药物、神经保护治疗、传统中医药以及其他治疗方法，改善脑部血液循环的特异性治疗包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶、抗凝剂、扩血管药物等。
血管再通治疗仍是急性缺血性卒中患者最主要的治疗方式，近年来溶栓取栓治疗取得了较大的进步，但是神经保护治疗研究进展缓慢。虽然神经保护剂没有较为严格的时间窗限制，其能够通过阻断缺血级联反应各个环节来减轻脑缺血后脑细胞坏死，挽救缺血半暗带脑细胞，相关作用机制较为明确，理论上能给患者带来较大获益。但是在临床上明确具有神经保护作用的产品少之又少，甚至有些产品自称神经保护剂却无神经保护作用，例如临床常用的神经节苷脂、脑活素、胞磷胆碱、吡拉西坦。
朱正禹教授指出，神经保护剂的研发在全世界一直是个难题，既往神经保护类药物临床开发面临着从基础研究到临床转化的困境，多数神经保护剂在动物实验中被证实具有神经保护作用却在临床试验收效甚微。近10年来很多曾被给予厚望的神经保护潜力药物，都是在基础研究阶段发现能减少梗死面积、改善功能评分，但最终以临床试验失败告终。
随后朱正禹教授列举了几种药物以及两项指南的推荐意见：
NXY-是一种较具有治疗潜力的自由基清除剂，其Ⅲ期临床第一阶段（SAINT-I）结果取得了明显成效，结果令人鼓舞，但是在SAINT-Ⅱ试验中主要疗效终点与安慰剂无差别。此外，还有白蛋白、尿酸、硫酸镁和那他珠单抗等药物在急性缺血性卒中的临床试验结果都以失败告终。因此，需要更多具有明确疗效的神经保护剂来证实神经保护的效果。
在临床指南方面，神经保护剂也没有获得指南的强力推荐。年美国急性缺血性卒中早期治疗指南指出，目前不建议使用推测有神经保护作用的药物或非药物治疗。年中国急性缺血性卒中诊治指南也提出，需要开展更多高质量的研究进一步证实神经保护剂的疗效和安全性。
神经保护剂的相关作用机制较为明确，理论上能给患者带来较大获益。但到目前为止，大部分的神经保护药物都在临床阶段得到阴性结果，面临着从基础研究到临床转化的困境，这给神经保护药物的研发带来了巨大打击，也提醒大家在临床上不能随意使用神经保护剂，尤其是临床试验结果为阴性的药物。
谭泽锋教授：
神经保护剂具有更广阔的应用空间，已有机制明确、临床试验取得良好疗效的产品
谭泽锋教授持正方观点，认为目前急性缺血性卒中的主要治疗方法的确为血管再通，随着医疗水平的提高，再通率越来越高，但血管再通治疗具有严格的时间窗、禁忌证限制以及时间空间的限制，很多卒中患者无法接受血管再通治疗，相对而言，急性缺血性卒中患者早期应用神经保护剂则具有更广阔的空间。
神经保护剂种类较多，如钙离子通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂、线粒体保护剂、抗炎药物等。过去由于多个神经保护药物在临床阶段均得到阴性结果，给神经保护药物的研发带来了巨大打击，限制了神经保护剂的临床应用。谭泽锋教授表示，既往临床前研究向临床转化失败的原因是多方面的：可能是人和实验动物大脑结构与功能不同，也可能是动物实验的药物时间窗短且用药剂量大，而临床研究中最佳药物时间窗并不明确。
针对缺血性卒中的神经保护治疗策略一直未得到突破性进展的现状，Dr.MarcFisher等在美国成立了卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR），相关专家在会议上提出缺血性卒中临床前研究建议。在STAIR原则的指导下，神经保护剂的研发也取得了很多新突破，打破了神经保护研究裹足不前的僵局。随后谭泽锋教授依次叙述了两大研究作为论据：
在ESCAPE-NA1研究中，缺血性卒中患者于血管内治疗时随机接受单剂静脉Nerinetide（NA-1）或安慰剂治疗。虽然针对所有研究人群的分析结果显示实验组与对照组的主要及次要终点均无显著统计学差异。不过在其亚组分析中，未接受rt-PA治疗的NA-1组患者良好功能预后的比例达到59.3%，显著高于对照组患者（49.8%）。这提示直接取栓时应用NA-1可能为患者带来更良好的预后。
图1.实验组与对照组90天后良好功能预后[改良Rankin量表（mRS）：0-2]的比例
针对缺血级联反应，单一靶点的治疗药物尽管成功抑制了特定的靶点，但总体治疗效果不理想。因此，有必要将研究重点转移到多效性、多靶点的神经保护药物，这些药物可干预缺血级联反应的多个阶段，以提供神经保护。
谭泽锋教授接着举例一种多靶点神经保护剂——依达拉奉右莰醇，依达拉奉的阴离子与自由基结合，达到清除自由基、保护细胞结构的目的，右莰醇可以抑制缺血再灌注损伤导致的促炎性介质等炎症相关蛋白的表达，二者能够有效阻断脑缺血导致的神经细胞损伤的级联反应，并阻止病理变化过程的瀑布式发展。其Ⅲ期临床研究（TASTE研究）结果显示，与依达拉奉对比，依达拉奉右莰醇以1.42的优势比（OR）显著提高了急性缺血性卒中患者第90天功能独立的比例。该研究结果也发表在STROKE杂志上，目前依达拉奉右莰醇已在中国上市。
图2.依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组在第90天mRS评分情况
神经保护剂的研发也一直在进行中，相信以后具有确定疗效的神经保护剂会越来越多。脑缺血发生后产生一系列缺血级联反应，各个反应间具有协同作用，因此脑卒中急性期联用不同作用机制神经保护剂或研究多重作用机制可能获益，这可能是合理的研究思路，有望成为未来神经保护的研究方向，期待未来开展更大样本量的研究进行探索。
会议总结
讨论会进入尾声，何志义教授首先感谢两位教授的精彩讨论和观点分享，并进行总结陈词。何志义教授表示血管再通治疗是急性缺血性卒中患者的关键治疗措施，虽然过去多个神经保护剂在临床阶段均得到阴性结果，我们仍不能放弃神经保护剂的相关研究。神经保护的机制是明确的，合理使用具有明确疗效的神经保护剂是必要的，依达拉奉右莰醇在Ⅲ期临床试验中获得阳性结果，坚定了未来继续研发神经保护剂的信心，为神经保护剂的应用打下坚实的基础。本次会议干货满满，辩论激烈，学习气氛浓烈，相信每位与会者皆是满载而归。期待后续开展更多的讨论会，让各位专家集思广益，擦出思想的火花。
参考文献：
[1]WangW,JiangB,SunH,etal.Prevalence,incidence,andmortalityofstrokeinChina:resultsfromanationwidepopulation-basedsurveyofadults[J].Circulation,,（8）:-.
[2]王陇德,刘建民,杨弋,等.我国脑卒中防治仍面临巨大挑战——《中国脑卒中防治报告》概要[J].中国循环杂志.;34:-.
[3]中国脑卒中医疗质量评估（QUEST）协作组.中国急性缺血性脑卒中治疗现状[J].中华神经科杂志.;42（4）:-.
专家简介
何志义
现任中国医院神经内科主任、主任医师、教授、博士生导师、辽宁省神经系统疾病大数据重点实验室主任、辽宁省神经内科质量控制中心主任，获第二届“辽宁名医”称号。担任中国医师协会神经内科分会副会长、中华医学会神经病学分会常委、中国卒中学会常务理事、中华医学会神经病学分会神经生化学组组长、中国抗癫痫协会常务理事、辽宁省抗癫痫协会会长、辽宁省卒中学会会长、东北三省神经病学交流学会主任委员、辽宁省医学会神经病学分会前任主任委员等兼职。担任《中华神经科杂志》等杂志编委。
朱正禹
医学博士，医院现任神经内二科副主任，兼任中国卒中学会第一届青年理事会理事，第三届山东省医学会脑血管病分会副主任委员，山东省预防医学会卒中预防与控制分会青年委员会副主任委员，山东省卒中学会理事会理事，山东省医师协会脑血管病分会委员，山东省老年学学会脑血管病专业委员会常委。主要研究方向是脑血管病、头痛、神经系统自身免疫性疾病。参与并承担了国家课题、国家自然科学基金课题、山东省自然科学基金、山东省科技发展计划、山东省卫生厅课题、山东省科技厅课题等10余项省厅级科研课题的研究。迄今在国内外杂志发表论文30余篇，SCI收录7余篇，参编专著2部。获得山东省科技进步奖二等奖一项，山东省教育厅高校优秀科研成果奖三等奖一项。
谭泽锋
临床医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，医院神经内科行*副主任。中国卒中学会青年理事会副理事长、广东省医学会神经病学分会神经影像学组副组长、广东省医学会脑血管病学分会青年委员、广东省医学会第一届临床研究学分会委员、广东省医师协会第一届脑血管病学分会委员、广东省卒中学会第一届脑血流与代谢分会常委、广州市天河区急性脑血管病急救网络”秘书、StrokeandVascularNeurology杂志（影响因子4.75）责任分稿副编兼审稿委员。
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原标题：《对于缺血性卒中患者，神经保护剂是否必要？看两位教授怎么说？》