少突胶质细胞作为脑组织中唯一能够形成髓鞘的细胞，极易受到缺血缺氧性损伤。少突损伤后的髓鞘脱失容易诱发神经轴索变性，导致患者出现神经行为学改变和感觉运动功能障碍。然而现阶段关于缺血性脑白质损伤的机制研究多集中在氧化应激、炎症和兴奋性*性等方面，尚缺乏细胞特异性的病理生理机制的探讨。LDLR作为少突胶质细胞膜表面重要的功能蛋白，其功能研究多集中在对细胞外胆固醇的摄取，而在缺血相关髓鞘损伤方面的相关机制尚不清楚。
为解决上述问题，本研究首先采用双侧颈总动脉狭窄术建立小鼠慢性脑缺血模型，在模型小鼠的胼胝体区明确了LDLR与脱髓鞘改变相关的时间和空间表达特点。从体内体外两个水平、野生和基因敲除两个层面证实了过表达野生型LDLR能够有效地改善小鼠胼胝体的髓鞘脱失，然而这一保护作用却并不依赖于对外界胆固醇的摄取能力。本研究还通过分别移植野生和Ldlr-/-少突前体细胞并比较其对模型小鼠脱髓鞘病变的作用，肯定了LDLR在脑白质髓鞘结构中的重要地位。为了解析其分子机制，本研究通过miRNA测序明确了调控LDLR的上游分子miR-e-3p，并同时在脑白质疏松的患者体内发现了其同源分子miR--3p的升高。进一步的研究表明，LDLR的保护作用依赖于自身胞内的NPVY元件：NPVY可能通过与Shc分子PTB区结合，激活下游MEK/ERK通路。因此，本研究揭示了少突胶质细胞内源性miR-e/-3p能够抑制LDLR的表达，LDLR可通过NPVY-Shc的交互作用抑制少突胶质细胞的死亡，促进髓鞘相关蛋白的表达，从而起到保护脑白质的作用（如图）。而在慢性缺血过程中，miR-e/-3p的增多会特异性地导致LDLR的异常减少及NPVY-Shc交互作用的缺失，从而诱发脑白质脱髓鞘损伤。
该研究不仅阐述了缺血相关脱髓鞘损伤的细胞特异性分子机制，同时也补充了LDLR的信号转导作用，为慢性缺血性脑白质损伤的防治提供了新的思路。
谢怡博士后、张晓浩博士和许鹏飞博士为该研究论文的共同第一作者，刘新峰教授、叶瑞东副教授为共同通讯作者，该研究受到国家自然科学基金、中国博士后科学基金等基金的资助。
参考文献：1.XieY,ZhangX,XuP,etal,AberrantoligodendroglialLDLreceptororchestratesdemyelinationinchroniccerebralischemia.JClinInvest.Nov3;.doi:10./JCI.Onlineaheadofprint.
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