浙江大学药学院陈忠教授、张翔南教授课题组日前在国际著名细胞生物学杂志《自噬》上在线发表最新研究成果。该研究首次揭示了BNIP3L的泛素化降解是永久性脑缺血过程中线粒体自噬缺失的重要原因，发现通过抑制BNIP3L泛素化降解实现线粒体自噬的重启可能是永久性脑缺血的潜在治疗策略，并为将卡非佐米用于缺血性脑损伤的治疗提供重要的实验依据。缺血性脑卒中，又称脑缺血，是一类血管狭窄或闭塞造成的脑供血不足引起的神经系统疾病。目前，脑缺血最有效的治疗手段是在短时间内疏通堵塞的血管，让脑部血流尽快得到恢复。美国食品药品管理局唯一批准用于缺血性脑卒中治疗的药物是一种名为组织纤溶酶原（tPA）的溶栓剂，但组织纤溶酶原的治疗时间窗狭窄，只有在脑缺血后很短的时间内使用才能起效。许多患者由于无法在有效时间内接受治疗，导致脑血管永久性阻塞，即发生永久性脑缺血。课题组前期研究发现，脑缺血后的血管复通，即脑缺血再灌注，可激活神经元内的线粒体自噬，机体通过自噬-溶酶体途径选择性地清除损伤的线粒体从而减轻神经损伤。在这一过程中，线粒体蛋白BNIP3L是介导线粒体自噬的关键。但研究团队发现，一旦形成永久性的脑缺血，这种有保护作用的线粒体自噬始终无法发生。而且该过程中，BNIP3L蛋白二聚体的表达发生特异性降低。课题组在BNIP3L基因敲除小鼠身上，利用CRISPR-Cas9技术及病*介导的蛋白过表达等多种手段，发现在永久性脑缺血过程中恢复BNIP3L的表达，可通过重启线粒体自噬发挥神经保护作用。这提示，BNIP3L的丢失是永久性脑缺血中线粒体自噬缺失的重要原因。课题组进一步发现，在永久性脑缺血过程中，BNIP3L是通过泛素-蛋白酶体途径被降解的，抑制蛋白酶体活性可抑制BNIP3L的丢失，从而激活线粒体自噬。接下来，课题组选择了临床上安全性较高的卡非佐米来验证他们的猜想，结果发现卡非佐米可抑制永久性脑缺血过程中BNIP3L的降解，激活线粒体自噬并发挥神经保护作用。
文：周也宋黎胜
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