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小赢说：
作为治疗中风的关键药物：氯吡格雷是全球销量第二的药品。年氯吡格雷的专利保护到期，引发国内外药企争相仿制。今天的故事就从这里开始！
本文涉及第二十一届中国专利金奖
专利号：ZL.2
专利名称：一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法
专利权人：天津大学；深圳信立泰药业股份有限公司
“中风”也叫脑卒中，一般是由于脑血管突然破裂出血引发或者脑血管被堵塞导致大脑缺血、缺氧。中医描述它“中风之病，如矢石之中人，骤然而至也”，意思是说中风发病急，变化多端，来势汹汹。在黄金抢救时间3小时内如果没有得到及时治疗，极易留下后遗症，轻则嘴歪眼斜，重则致残，丧失劳动力，甚至死亡。在我国每12秒就有一人发生脑卒中，每21秒就有一人因脑卒中死亡，可见脑卒中的发病率之高，除此之外，脑卒中还有高复发性的特点。
一旦出现脑中风，患者通常需要长期服用抗血小板凝结的药物以预防中风的再次发生。硫酸氢氯吡格雷（以下简称氯吡格雷）是一种具有强效和特异性的抗血小板聚集药物，目前已经成为临床上治疗和预防血栓的一线药物。
氯吡格雷于年由法国赛诺菲安万特与美国百施美施贵宝公司（以下简称赛诺菲）联合开发，并于年首次在美国上市，商品名为“波立维”，随后进入欧洲、澳洲、新加坡等市场，最高年销售额达亿美元，被冠以百亿神药的称号！即使在专利已到期数年的今天，“波立维”每年仍有近20亿美元的年销售业绩。
“波立维”全球销量情况（汤森路透数据，来源：药渡）
年“波立维”在我国获批上市，而在此之前，年，深圳信立泰药业（以下简称信立泰）就已经率先获批生产氯吡格雷，商品名为“泰嘉”。自此，氯吡格雷在我国市场上一直是赛诺菲和信立泰两家公司二分天下。年之后，乐普药业和石药集团所生产的氯吡格雷仿制药也慢慢进入市场。近年来，国内的氯吡格雷的销量一直呈稳步上升的态势，位列国内销量榜单前5名之列。
年医院药品销量榜
氯吡格雷的原研公司赛诺菲针对氯吡格雷在世界范围内共申请了28项（族）专利。其中，包含硫酸氢氯吡格雷的基本化合物专利——US，该专利已年5月17日到期。其主要专利如下：
氯吡格雷在OrangeBook中的有效专利信息
从上表可以看出，氯吡格雷在我国并没有申请化合物的专利，其后续申请的关于晶型II的专利在中国获得授权。氯吡格雷为多晶型化合物，只有I、II晶型可以入药，不同的晶型由于其晶格内部分子排列顺序不同，具有不同的性质。
氯吡格雷晶型I和晶型II性质对比
目前赛诺菲公司生产的氯吡格雷为晶型II，信立泰公司生产的氯吡格雷主要为晶型I。就晶型而言，临床上这两种晶型的氯吡格雷的药效是等效的。但为何长期以来，仿制药的药效一直赶不上原研药呢？
赛诺菲公司的一份研究报告曾指出，相同的药品，药效上的差异主要是由产品中的杂质带来的，不必要的杂质使得药品的副作用增加，药效降低。年比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场上的18种仿制药与原研药的纯度，其中包括了信立泰在内的9种仿制药的含量均低于允许的范围95-%。
药效上的差异也体现在了药品价格上，我国国内仿制药的价格仅为进口原研药的三分之一。
仿制药与原研药价格对比
对于患者而言，当然是希望在保证疗效的同时，降低治疗成本；而对于制药企业来说，提高药效，进而提升产品的竞争力，实现利润也是他们的目标所在。
信立泰公司所生产的氯吡格雷虽然市场占有量较高，但其在常规的仿制之外，还在不断地进行研发投入；小赢检索后发现，信立泰公司关于氯吡格雷共申请了14项专利，主要涉及氯吡格雷的制备方法，形貌和晶型控制，固体制剂等。年，信立泰还与天津大学国家工业结晶工程技术研究中心的王静康院士团队合作研发了球形氯吡格雷I晶型的制备方法，专利号：ZL.2。下面就跟随小赢一起来看看，这篇专利是如何对氯吡格雷开展创新研究的。
前面我们提到过信立泰主要研究的是氯吡格雷晶型I，晶型I对于湿热不稳定，因此，只能采用干法压片的方法来制备片剂，也就是将干粉混合后进行压制成片；然而氯吡格雷的粉体有很强的静电和粘性，干法制备过程经常出现粉体黏附在压片机表面而无法形成光滑的药片。现有的技术中为改善粉体的粘性通常采用制备球形颗粒的方式，来保证粉体的流动性。
球形聚集法
一般来说是采用混合溶剂体系：如丁醇-环己烷体系来制备球形氯吡格雷I晶型，丁醇作为溶剂，环己烷作为不良溶剂，氯吡格雷在不良溶剂的作用下重结晶出来，进而聚集成球，这属于球形聚集法[1]；然而这种方法的缺点在于：晶体在生长过程会不断包裹溶剂，后续的溶剂去除工艺较为复杂，且溶剂残留量大，而且环己烷是药物制备过程中限制使用的溶剂，这势必会影响到氯吡格雷的药效。
那么我们来看一下获奖专利是如何在保证制备球形形貌的同时，降低溶剂残留的。
王静康院士团队采用了不同于现有技术的球形晶体生长法[2]来制备球状氯吡格雷。晶体的生长过程为：氯吡格雷晶体首先在晶种的表面成核，然后溶质分子在晶体表面顺着晶核，沿外表面开始生长，逐渐将颗粒的表面填满，然后，在已填满的一层上又成核继续生长，直至生成球形晶体。
球形晶体生长法
这种球形晶体生长方式的优点在于：可以有效减少晶体生长过程中对溶剂的包裹，后续溶剂的去除工艺较为简单，溶剂残留量也少，能够保证氯吡格雷的纯度达到95%以上。
那么具体是如何实现的呢？信立泰采用了三个关键点：
获奖专利制备氯吡格雷的关键步骤
其中，丁醇体系提供了球形晶体生长的环境；晶种的添加，有利于晶体快速成核；反应时间的控制有利于生成球形氯吡格雷I晶体；一般来说，在结晶过程中延长反应原料的加入时间，有利于晶体的生长和纯度的提高，但是专利权人在探索氯吡格雷I晶型形貌控制的实验过程中意外地发现，加料时间越短，其晶型I反而越稳定，粉体的流动越好，静电效应越低。
获奖专利与现有技术所制备的球形氯吡格雷的对比
经过与市售商品的溶出性能进行对比，该专利所制备的氯吡格雷片剂，其溶出速率明显更快，也就是说药品进入体内之后吸收得更快更好。获奖专利的方案不仅减少了有机溶剂的使用，而且提高了产品的各项性能，可以说创造性地在提高了药效的同时，改善了药物的制剂工艺，可谓一举两得！
综合以上分析，当我们将获奖专利的产品与进口原研药进行对比后，可以发现我们的仿制药已经完全可以媲美进口原研药了。
获奖专利与进口原研药的性能对比
小赢相信，在仿制药不断追赶进口原研药的同时，国内药企的研发实力也在不断地增强，越来越多的药企已经逐渐开始布局创新药的研发；未来的专利金奖将会出现更多我国创新药物相关专利的身影。
参考文献：
1.药物的球形结晶技术，裴小玲等，中国实验方剂学杂志，年第21卷第12期；
2.硫酸氢氯吡格雷球形结晶工艺及其生长机理，王海洋等，化工学报，年第66卷第9期。
本文作者：
审协北京中心材料部刘浩英
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